Achtung: Die Bildersammlung zu diesem Kapitel ist nur ein Auszug aus einer Photo-CD für Studenten der
Universität Jena. Um potentiellen Mißbrauch mit den Bildern von der weiblichen Brust oder vom
weiblichen Genitale vorzubeugen, wurden einige Photographien weggelassen. Bitte haben Sie dafür
Verständnis.

Anatomie

Die Brust der erwachsenen Frau besteht aus epithelialen Komponenten und Stroma. Zu den epithelialen Strukturen gehören die Acini mit ihren Ausführungsgängen, die in größere intralobuläre und danach extralobuläre Dukti einmünden und in 15-20 Milchgängen zur Mamille führen. Das Stroma besteht aus Fett- und Bindegewebe. Im Laufe der postpubertalen Entwicklung kommt es zu Teilung und Wachstum der epithelialen Strukturen und zur Ausbildung tubulo-lobulärer Einheiten. Gleichzeitig wächst auch das Stroma, wodurch vorwiegend die Brustgröße bestimmt wird. In der Postmenopause kommt es zu einer deutlichen Verminderung der Zahl der Lobuli und des Bindegewebes im Stroma mit Ersatz durch Fettgewebe.

Schematische Darstellung der Anatomie der Brust.
Die epitheliale Komponente besteht aus Acini, die in Lobuli gebündelt sind und den Ausführungsgängen. Die epithelialen Bestandteile werden von Stroma, bestehend aus Binde- und Fettgewebe umgeben. Es ist angegeben, welche krankhaften Prozesse von welchen anatomischen Strukturen ausgehen. (Hayes, 1991)

Fibrozystische Mastopathie

Gutartige Veränderungen in der Brust haben in der Differentialdiagnose zu malignen Erkrankungen oder als potentielle Vorläufer einer malignen Erkrankung praktische Bedeutung. Krankheitswert erhalten sie auch, wenn sie Symptome verursachen oder die Patientin durch den Tastbefund beunruhigt ist.

Die fibrozystische Mastopathie ist die häufigste gutartige Veränderung der weiblichen Brust. Hierbei handelt es sich um sehr häufig vorkommende fibrös-zystische Umbauvorgänge in der Brustdrüse, die mit palpablen Knoten einhergehen können. Besonders betroffen werden Frauen zwischen 40 und 55 Jahren.

Die patho-histologischen Befunde bei fibrozystischer Mastopathie bestehen aus Zysten, Fibrose, apokrinen Metaplasien und epithelialen Proliferationen in unterschiedlicher Ausprägung.

Das Risiko der Brustkrebsentwicklung hängt außer von den Epithelveränderungen auch davon ab, ob in der Familienanamnese Brustkrebs vorkommt.

Neben der Palpation sind Ultraschall und Mammographie die wichtigsten Untersuchungsmethoden. In Zweifelsfällen können Feinnadelpunktion, Stanzbiopsie oder Magnetresonanztomogramm durchgeführt werden. Bestehen Zweifel an der Gutartigkeit der Veränderungen ist eine diagnostische Exstirpation indiziert. Feinnadelpunktion und Stanzbiopsie können eine Malignität nicht absolut sicher ausschließen. Jeder solide Tumor muß exstirpiert werden. Die fibrozystische Mastopathie kann mit Spannungsgefühl und Schmerzen (Mastodynie) in der zweiten Zyklushälfte und zyklusabhängigem (prämenstruell zunehmendem) Tastbefund verbunden sein. In schweren Fällen können starke Schmerzen und ausgeprägte Knotenbildung kontinuierlich bestehen. Die mit Symptomen verlaufende fibrozystische Mastopathie wird konservativ behandelt. Die Ursache der Erkrankung ist nicht eindeutig bekannt. Hormonelle Dysregulation mit östrogener Dominanz und psychische Faktoren (Stress, Angst) spielen bei der Entstehung eine Rolle. Deshalb werden pflanzliche Präparate mit gestagener Wirkung, Gestagene oder Prolaktinhemmer in Abhängigkeit vom Schweregrad der Beschwerden eingesetzt. Wenn die Beschwerden unter dem Einfluß von Antikonzeptiva oder Hormonsubstitution entstanden sind, sollte auf gestagenbetonte Medikation umgestellt werden.

Es ist wichtig, die Patientin von der Harmlosigkeit der Erkrankung zu überzeugen und ihr damit die Angst zu nehmen. In Ausnahmefällen mit ausgeprägter, unbeeinflußbarer Symptomatik und schwer kontrollierbarer Brust ist die subkutane Mastektomie mit Protheseneinlage indiziert.

Weitere gutartige Tumoren der Brust sind Fibroadenome und Papillome.

Entzündungen, Sekretansammlung in Zystengängen (Duktektasie) und Fettnekrose müssen differentialdiagnostisch bei der Abklärung von palpablen Knoten berücksichtigt werden.

Präkanzerosen

Es werden zwei Hauptformen unterschieden

Mit Einführung der Mammographie wird die Diagnose DCIS häufiger gestellt, so daß der Anteil von Carcinoma in situ bei den wegen Verdacht auf Mammakarzinom operierten Patientinnen von etwa 4 % auf 10 - 20 % gestiegen ist. Die höchste altersspezifische Inzidenz liegt zwischen 50 und 60 Jahren. Das LCIS tritt bevorzugt prämenopausal auf.

Pathologie

Intraduktale Karzinome (DCIS) sind im Hohlraumsystem der Milchgänge lokalisiert. Ausgangspunkt sind vorwiegend die kleinlumigen duktulo-lobulären Segmente. Die Ausbreitung erfolgt meist langsam und kann auch die Mamille erreichen. Histopathologisch ist das DCIS heterogen. Es wird zwischen Komedokarzinomen (gekennzeichnet durch zentrale Nekrose) und Non-Komedokarzinomen (Hauptvertreter ist das kribriforme Karzinom) unterschieden. Von besonderer praktischer Bedeutung ist die Tatsache, daß die intraduktale Ausbreitung große Teile des Gangsystems erfassen kann und die malignen Veränderungen gleichzeitig in verschiedenen Abschnitten der Brust entstehen (multizentrisches Vorkommen). Nach Exzision mammographisch oder palpatorisch gefundener Herde muß deshalb in 30-70 % mit Tumorrezidiven gerechnet werden. Gillis fand beim "Nachschneiden" der Paraffinblöcke von 50 "intraduktalen" Karzinomen in 14 Fällen eine zuvor nicht erfaßte Stromainfiltration (Gillis et al., 1960).

Das lobuläre Carcinoma in situ hat eine Sonderstellung bezüglich seiner pathogenetischen Bedeutung. Es wird als ein Indikator für die Entstehung von Karzinomen angesehen, wobei das kumulative Risiko für die Entstehung eines invasiven Karzinoms in einem Verlauf von 15 Jahren 15-23 % für die ipsilaterale und 9,5-20 % für die kontralaterale Brust beträgt. Diese Karzinome sind jedoch in der Mehrzahl (rund 60 %) invasiv-duktale Karzinome.

Histologisch handelt es sich beim LCIS um eine Proliferation monomorpher, kleiner, gut konturierter Zellen mit geringer Zahl an Mitosen.

Diagnose

Da die meisten duktalen Carcinomata in situ, insbesondere vom Komedotyp, Mikroverkalkungen enthalten, sind sie mammographisch darstellbar. So können auch Herde unter 1 cm Durchmesser festgestellt werden. Die Mammographie ist die effektivste Methode zur Früherkennung von Mammakarzinomen und bisher die einzige zum Screening geeignete Methode. Durch Palpation können Herde von Ca in situ erst ab etwa 2 cm Durchmesser erfaßt werden, wenn der Herd der Oberfläche der Brust angenähert liegt und die Brust gut durchzutasten ist.

Sekretion aus der Mamille kann ein Symptom bei intraduktalem Karzinom sein. Das LCIS ist eine asymptomatische, nicht palpable Neoplasie, die meist bei einer aus anderen Gründen durchgeführten Biopsie entdeckt wird.

Therapie

Generell haben Patientinnen mit DCIS der Mamma eine sehr gute Heilungschance, wenn alle Herde entfernt werden. Wenn die Ausdehnung der Karzinomlokalisation präoperativ nicht exakt bestimmt werden kann und die multizentrische Ausbreitung wahrscheinlich ist, ist dieses Ziel nur durch Mastektomie sicher erreichbar. Sind DCIS Herde im Mammagewebe von über 2 cm Durchmesser nachweisbar, ist ein Staging axillärer Lymphknoten durchzuführen, weil die Wahrscheinlichkeit okkulter Invasion und damit verbundener Lymphknotenbefall mit zunehmender Größe des befallenen Anteils der Brustdrüse ansteigt. Die subkutane Mastektomie wird zur operativen Therapie bei Ca in situ nicht mehr empfohlen, da bei dieser Operation etwa 5 % Drüsenköper zurückbleibt. In jüngerer Zeit wird bei prognostisch günstigem Befund die brusterhaltende Therapie durchgeführt. Die Prognoseeinschätzung kann nach dem score von van Nuys vorgenommen werden.

Über die Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Ca in situ gibt es unterschiedliche Ergebnisse. Beim LCIS bestehen sehr unterschiedliche Auffassungen über die Art der Therapie. Sie reichen von Exstirpation eines Herdes bis zur beidseitigen Mastektomie. Empfehlungen für eine Standardtherapie können nicht gegeben werden. Individuelle Aspekte der Patientin, wie Alter, familiäre Krebsbelastung, Kontrollierbarkeit der Brust und Sicherheitsbedürfnis sind zu berücksichtigen. Die Entscheidung über die Therapie wird nach ausführlicher Aufklärung mit der Patientin gemeinsam getroffen.

Maligne Veränderungen

Epidemiologie

In den Industrieländern ist die Inzidenz höher als in Entwicklungsländern. Beim Vergleich der Industrieländer untereinander fällt die niedrige Erkrankungsrate in Japan gegenüber Westeuropa und den USA auf.
Die Inzidenz des Mammakarzinoms ist altersspezifisch und steigt mit zunehmendem Alter kontinuierlich an.
Risikofaktoren

Besonders gefährdet sind Frauen mit folgenden anamnestischen Daten: 

1. Nullipara bzw. Alter bei erster Geburt über 27-30 Jahren
2. Familiäre Belastung (Mutter, Schwester)
3. Deutliches Übergewicht
4. Benigne Brusterkrankung
Liegen zwischen 1 und 3 der genannten Risikofaktoren vor, ist mit einem 10-20fach erhöhten Mammakarzinomrisiko zu rechnen. Liegen die genannten Risikofaktoren alle gleichzeitig vor, dürfte aus dieser Gruppe nahezu jede 2. Frau an einem Mammakarzinom erkranken. In diese Hochrisikogruppe fallen ca. 5 % der weiblichen Bevölkerung.

Tab. 1 Risikofaktoren für Mammakarzinom (Nayfield et al., 1991)
 
Risikofaktor relatives Risiko Risikofaktor relatives Risiko
Familienanamnese   Nullipara 1,5
(Mutter, Schwester)      
1 Fall 2,6-2,8 Alter bei Menopause  
³ 2 Fälle 4,2-6,8 < 45 1,0
 Alter bei Menarche    45-49  1,3
³ 14 1,0 50-54 1,5
12-13 1,1 ³ 55 2,0
< 12 1,2    
 Alter bei erster Geburt    benigne Brustveränderungen  
< 20 1,0 1 Biopsie 1,3-1,7
20-24 1,2 ³ 2 Biopsien

 

 1,6-2,9
25-29 1,5 Atypien oder Proliferationen  
³ 30 1,9 in der Histologie 2,2-5,0

Trotz Konzentration auf Risikogruppen sind alle Frauen in Vorsorgeuntersuchungen einzubeziehen!

Diagnostik

Palpation und Inspektion sind nicht geeignet Frühstadien von Mammakarzinomen zu erkennen. Trotzdem ist die klinische Untersuchung notwendig, um bei verdächtigen Befunden weiterführende diagnostische Schritte durchzuführen.

Die wichtigsten klinischen Hinweiszeichen sind: Die häufigste Lokalisation ist der obere äußere Quadrant.

Wie bei jeder malignen Erkrankung ist die Früherkennung schicksalsentscheidend.

Die Selbstuntersuchung ist zu befürworten, da tastbare Veränderungen zu genaueren diagnostischen Maßnahmen Anlaß geben und damit lokal fortgeschrittene Befunde vermieden werden. Das Ziel der Früherkennung besteht jedoch in der Entdeckung von noch nicht tastbaren Tumoren- möglichst unter 1 cm.

Die wichtigste Methode zur Früherkennung ist die Mammographie.

Entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Senologie (Hamburg 1985) gilt als Grundregel die Anfertigung eines Basismammogramms zwischen dem 30. und dem 35. Lebensjahr. Ab dem 40. Lebensjahr soll dann in 2jährigen Abständen regelmäßig eine Mammographie vorgenommen werden.

Die Mammographien müssen in 2 Ebenen angefertigt werden, da bei Aufnahmen in nur 1 Ebene ein diagnostischer Verlust von 20 bis 30 % zu erwarten ist. Außerdem sollte zur Verbesserung der technischen Bildqualität ausschließlich die Rasterfolientechnik angewendet werden. Unter diesen Voraussetzungen ist auch bei wiederholten Mammographien kein erhöhtes Strahlenrisiko zu erwarten.

Bei Frauen unter 30 Jahren und generell bei dichtem Brustdrüsenkörper, bedingt durch Mastopathie, ist die Mammographie zur Früherkennung von Karzinomen unzuverlässig.

Zunehmende Bedeutung erhält die Mammasonographie. Sie trägt zur Differenzierung unklarer mammographischer Befunde bei, kann gut zystische von soliden Herden abgrenzen, ist insbesondere bei der dichten Brust (Mastopathie) aussagefähig. Auch mit der Sonographie sind klinisch okkulte Karzinome aufzufinden.

Die Punktionszytologie hat im Rahmen der Triple-Diagnostik (Klinische Untersuchung + Mammographie + Zytologie) einen festen Platz. Sie kommt vorwiegend bei der Abklärung von unklaren Verdichtungen zur Anwendung. Bei suspekten Befunden kann auf die Punktionszytologie verzichtet werden, da hier eine histologische Klärung in jedem Fall notwendig ist. Wenn klinische Untersuchung, Mammographie und Zytologie zweifelsfrei Karzinom ergeben, kann ohne Schnellschnitt die definitive chirurgische Therapie durchgeführt werden.

Die Sekretzytologie sollte bei einseitiger Mamillensekretion durchgeführt werden. Auch wenn sie häufig unergiebig ist, gibt sie jedoch bei positivem Tumorzellnachweis eine eindeutige Aussage.

Die Stanzbiopsie (mammographisch, sonographisch, MR-gestützt) kann bei Tumoren ab 5 mm eine feingewebliche Diagnose geben.

Die Galaktographie ist bei einseitiger Sekretion der Brust (unabhängig von Farbe und Beschaffenheit des Sekretes) indiziert. Sie dient der Darstellung und Lokalisation intraduktaler Prozesse.

Bei mammographischen oder sonographischen Hinweisen auf Malignom und gleichzeitiger Sekretion ist eine Gangdarstellung durch Galaktographie nicht erforderlich, da dann die histologische Abklärung Vorrang hat.

Die Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie)

Vor und nach Injektion eines Kontrastmittels (Gadolinium - DTPA) wird in Serienbildern die Geschwindigkeit und Intensität des Zu- und Abstromes des Kontrastmittels in der Brust festgehalten. Die Dynamik dieses Prozesses spiegelt die Durchblutung wieder und ist bei benignen Veränderungen (Mastopathie) träger als in gut durchbluteten malignen Tumoren. Die Methode kann bei dichter, d. h. "drüsenreicher Brust" oder narbiger Brust, die mammographisch schwer beurteilbar sind, eingesetzt werden. Im Rahmen der Operationsplanung wird die Kernspintomographie zur Erkennung eines multifokalen Wachstums in letzter Zeit zunehmend empfohlen. Aufgrund des hohen zeitlichen und finanziellen Aufwandes ist sie bisher in der Routinediagnostik noch nicht einsetzbar.

Die Diagnostische Exstirpation ist erforderlich, wenn bei den oben beschriebenen diagnostischen Verfahren ein maligner Prozeß wahrscheinlich ist oder nicht eindeutig auszuschließen ist. Nicht tastbare, ausschließlich mammographisch und/oder sonographisch, festgestellte Befunde müssen vor der Exstirpation markiert werden (Gutachten), um sie intraoperativ sicher aufzufinden. Meist wird dazu ein feiner Markierungsdraht an den Herd herangeschoben. Nach Entfernung des Tumors erfolgt eine Präparatradiographie, um die Komplettheit der Exzision zu überprüfen.

Screening

Morphologie

Die histopathologische Klassifikation (sog. Typing) des Mammakarzinoms erfolgt nach der 2. Revision der WHO-Klassifizierung aus dem Jahre 1981: 

 
I.      Nichtinvasive Karzinome
        1. intraduktales Karzinom
        2. lobuläres Carcinoma in situ
II.     Invasive Karzinome
        1. invasives duktales Karzinom
        2. invasives duktales Karzinom mit überwiegend
           intraduktaler Komponente
        3. invasives lobuläres Karzinom
        4. muzinöses Karzinom
        5. Medulläres Karzinom mit lymphoidem Stroma
        6. papilläres Karzinom
        7. tubuläres Karzinom
        8. adenoid-zystisches Karzinom
        9. sekretorisches (juveniles) Karzinom
        10. apokrines Karzinom
        11. Karzinom mit Metaplasie
               a. Plattenepithelkarzinom
               b. Spindelzellmetaplasie
               c. Knorpel- und Knochenmetaplasie
               d. Mischtyp
        12. andere
III.    Pagetkarzinom der Mamille (Sonderform des duktalen
        Karzinoms)
Bei der Klassifizierung sollte zwischen reinen Formen und Mischformen unterschieden werden. Reine Karzinomformen sind solche, bei denen einer der o. g. histologischen Typen mindestens 70 % des Gesamtgeschwulst ausmacht. Bei Mischformen wird jeder einzelne histologische Typ kodiert, wenn sein Gewebeanteil mehr als 30 % beträgt.

Das entzündliche (inflammatorische) Mammakarzinom stellt keine histopathologische Entität dar, sondern ist Folge einer Lymphangiosis carcinomatosa bei undifferenziertem Karzinom verbunden mit der klinischen Symptomatik einer Entzündung.

Zusätzlich zur histologischen Typisierung wird der Differenzierungsgrad des Tumors bestimmt (sog. Grading). Als Kriterien werden dabei die histologischen Ausdifferenzierungen des Tumorgewebes im Vergleich zum Matrixgewebe (hier Tubulusbildung), die Zellkernmorphologie und die Mitoserate berücksichtigt:

GX - Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden

G1 - gut differenziert

G2 - mäßig differenziert

G3 - schlecht- bzw. undifferenziert

Eine enge Zusammenarbeit zwischen Kliniker und Pathologen ist wichtig. Sie ist insbesondere auch Voraussetzung für die Standardbehandlung, der brusterhaltenden Therapie.

Bei Entnahme von Tumorgewebe sollte beachtet werden:

Die Fragen an den Histopathologen, deren Beantwortung sowohl für die Primärtheraphie als auch für die Prognoseeinschätzung wichtig sind, lauten: Prognose

Der wichtigste prognostische Faktor ist der Lymphknotenstatus.

Zwischen Lymphknotenbefall und Tumorgröße besteht eine enge Korrelation.

Tumorgröße und axillärer Lymphknotenbefall
 
Tu Æ
Lkn+
< 0,5 cm
0 %
0,5 - 1,0 cm
30 %
1,1 - 2,0 cm
50 %
> 2 cm
70 %

Neben Lymphknotenstadium und Tumorgröße ist die Untersuchung der Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptor) unverzichtbar. Die quantitative Bestimmung erfolgt biochemisch im Zytosol und gilt als Standardmethode. Der histochemische Nachweis von Hormonrezeptoren in den Tumorzellen ist ebenfalls möglich. Negative Rezeptoren sind mit ungünstiger, positive Rezeptoren mit günstigerer Prognose verbunden. Bei positiven Rezeptoren können Antiöstrogene oder Gestagene zur Metastasenprophylaxe nach der Operation oder zur palliativen Behandlung bei fortgeschrittenem Mammakarzinom eingesetzt werden.

Die histochemische Bestimmung neuerer tumorbiologischer Prognosefaktoren hat das Ziel, die Fähigkeit zur Proliferation, Invasion und Metastasierung zu erfassen. Bedeutung in der Therapieplanung hat c-erbB-2 erlangt. Bei Überexpression dieses Proto-Onkogens ist ein kürzeres krankheitsfreies- und Gesamtüberleben zu beobachten (Siamon et al., 1987, Toikkonen et al., 1992).

Neue Prognosefaktoren 

Proliferation und Ploidie
        Thymidin-Labeling-Index (TLI)
        S-Phase, Ploidie
        Ki-67, PCNA
EGF-Rezeptor (EGF-R)
HER-2/neu (erbB2)-Onkogen
        P 185 Onkogenprodukt
        andere Onkogene /
        Wachstumsfaktoren: erbB3, c-myc,
        TGF-alpha, TGF-beta
        p 53, Retinoblastom-Genprodukt
tumorassoziierte Proteasen
        Urokinase Plasminogenaktivator (uPA)
        Plasminogenaktivator-Inhibitor
        1 (PAI-1)
        Kathepsin D
St. Gallen:
Akzeptierte Faktoren Nicht anzuwendende Faktoren, die aber weiter untersucht werden sollen
Rasse Her 2
Alter P53
Tumorgröße Histologischer Gefäßeinbruch
Axillärer Nodalstatus Angiogenesefaktoren
Histologischer Tumortyp Mikrometastasen in Lymphknoten oder Knochenmark
Pathologisches Grading Microarrays
Hormonrezeptorstatus Proteomics

 
 
Minimal oder low risk:
(jedes Kriterium muss erfüllt sein)		 Average risk or highr risk:
(ein Kriterium muss erfüllt sein)
ER und/oder PR positiv ER und PR negativ
+ oder
pT £ 2 cm (invasive Komponente) pT > 2 cm (invasive Komponente)
+ oder
Grading 1 Grading 2 - 3
+ oder 
Alter ³ 35 Jahre Alter < 35 Jahre
Staging

TNM Klassifikation(UICC , 1992)
 
Brust
Tis In situ
T1 £ 2 cm
T1a
 £ 0,5 cm
T1b
 > 0,5 bis 1 cm
T1c
 > 1 bis 2 cm
T2 > 2 bis 5 cm
T3 > 5 cm
T4 Brustwand/Haut
T4a
 Brustwand
T4b
 Hautödem/Ulzeration, Satellitenknoten der Haut
T4c
 a und b
T4d
 entzündliches Karzinom
N1 Beweglich axillär pN1  
   
pN1a
 Nur Mikrometastasen 
£ 0,2 cm
   
pN1b
 Makrometastasen
i 1-3 Lymphknoten 
>  0,2 bis < 2 cm
ii ³ 4 Lymphknoten
> 0,2 bis < 2 cm
iii durch Kapsel 
< 2 cm
iv ³ 2 cm
N2 Fixiert axillär pN2
N3 Mammaria interna pN3  

Regionäre Lymphknoten sind:

  1. Axilläre (ipsilaterale) und interpektorale (Rotter-) Lymphknoten: Lymphknoten entlang der V. axillaris und ihrer Äste; sie können in folgende Level unterteilt werden:

    2. Level I (untere Axilla): Lymphknoten lateral des lateralen Randes des M. pectoralis minor. Level II (mittlere Axilla): Lymphknoten zwischen dem medialen und lateralen Rand des M. pectoralis minor und die interpektoralen (Rotter-) Lymphknoten
    Level III (apikale Axilla): Lymphknoten medial des medialen Randes des M. pectoralis minor einschließlich der als subklavikulär, infraklavikulär oder apikal bezeichneten Lymphknoten.
Anmerkung: Die intramammären Lymphknoten werden als axilläre Lymphknoten klassifiziert.

2.Ipsilaterale Lymphknoten an der A. mammaria interna: Lymphknoten, die am Rand des Brustbeins entlang in der endothorakalen Faszie der ipsilateralen Interkostalräume lokalisiert sind.

Jede andere Lymphknotenmetastase wird als Fernmetastase (M1) klassifiziert, einschließlich supraklavikulärer, zervikaler oder kontralateraler Lymphknotenmetastasen an der A. mammaria interna.

Aufgrund der Beobachtung, daß verschiedene TNM-Kombinationen eine vergleichbare Prognose besitzten, kann die Klassifikation des Mammakarzinoms nach klinischen Stadien vorgenommen werden:

Stadiengruppierung (UICC, 1992)
 
Stadium 0  Tis N0 M0
Stadium 1  T1 N0 M0
Stadium IIA T0

T1

T2

 N1

N1

N0

 M0

M0

M0
IIB T2

T3

 N1

N0

 M0

M0
Stadium IIIA T0

T1

T2

T3

 N2

N2

N2

N1, N2

 M0

M0

M0

M0
IIIB T4

jedes T 

 jedes N

N3

 M0

M0
Stadium IV jedes T jedes N M1

Therapie

Vorbemerkungen

Die Therapie des Mammakarzinoms ist heute durch die Individualisierung des Vorgehens gekennzeichnet, wobei das Ausmaß des operativen Eingriffes in erster Linie vom klinischen und histopathologischen Befund bestimmt wird. Auf der Basis neuer Kenntnisse über die Tumorbiologie und den Krankheitsverlauf wurde in Verbindung mit einer modernen Bestrahlungstechnik das brusterhaltende Behandlungskonzept entwickelt. Ziel dieses Vorgehens ist es, der Patientin das eigene Organ mit möglichst intaktem Erscheinungsbild und möglichst normaler Konsistenz zu erhalten, ohne aber die lokale Tumorkontrolle und die Chancen auf Heilung zu gefährden.

Eine Frau, die mit der Verdachtsdiagnose eines Mammakarzinoms konfrontiert wird, erfährt ein schweres psychisches Trauma wegen einer lebensbedrohenden Erkrankung und wegen der drohenden Zerstörung ihres Körperbildes. Der behandelnde Arzt kann durch den Hinweis auf die Möglichkeit der brusterhaltenden Operation sowie der primären oder sekundären Wiederaufbauplastik zur Minderung der psychischen Probleme beitragen. Deshalb gehört es heute zu den ärztlichen Aufgaben, die Patientin über die verschiedenen Therapieformen zu informieren und sie in den Entscheidungsprozeß für das am besten geeignete Verfahren zur Behandlung des jeweiligen Tumors mit einzubeziehen.

Die Gleichwertigkeit von brusterhaltender Therapie und Mastektomie ist gegeben. Grundlage für die Hinwendung zur Brusterhaltung erbrachten die Ergebnisse randomisierter Studien mit eingeschränkter operativer Radikalität, z. B. aus der Arbeitsgruppe Veronesi aus Mailand und Fisher aus Pittsburg.

Eine Besonderheit des Mammakarzinoms besteht in der frühzeitigen Metastasierung über den Lymph- und Blutweg. Deshalb wird das Mammakarzinom bereits ab einer Tumorgröße von > 0,5 cm als eine systemische Erkrankung angesehen. Durch lokale Radikalität ist bei der chirurgischen Behandlung die durch Metastasierung bestimmte Prognose nicht zu verbessern. Die adjuvante systemische Behandlung erhielt einen hohen Stellenwert im Therapiekonzept. Die Halsted’schen Thesen werden durch das Konzept von Fisher zunehmend abgelöst.

Divergierende Hypothesen zur Tumorbiologie des Mammakarzinoms
 
Halsted Fisher
Tumoren breiten sich nach einem festgelegten Schema aus ein festgelegtes Schema für Dissemination von Tumorzellen gibt es nicht
regionale Lymphknoten stellen Barrieren gegen eine Passage von Tumorzellen dar regionale Lymphknoten sind als Barrieren wirkungslos
der Blutstrom ist als Weg der Tumordissemination von untergeordneter Bedeutung der Blutstrom ist von erheblicher Bedeutung für die Tumordissemination
der Tumor ist von seinem Wirt unabhängig komplexe Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Tumor
das operable Mammakarzinom ist eine lokale regionale Erkrankung  das operable Mammakarzinom ist eine systemische Erkrankung 
Ausdehnung der Operation ist bestimmender Faktor für Prognose unterschiedliche lokale/regionale Therapiekonzepte beeinflussen die Überlebensrate nicht entscheidend

Operative Therapie

Die Hauptmethoden der operativen Therapie sind: 

1. Tumorektomie/"Segmentresektion".
2. modifiziert radikale Mastektomie ohne oder mit primärer Rekonstruktion
3. tumorangepaßte, brustformverändernde Operationen (Reduktionen, Lifting)
4. Subkutane Mastektomie mit Prothese oder Rekonstruktion aus Eigengewebe
In jedem Fall ist bei invasivem Karzinom das Lymphknotenfettgewebe aus Level I und II der Axilla mit zu entfernen. Die Dissektion der Lymphknoten aus Level III wird nicht generell empfohlen, weil diese Maßnahme therapeutisch unwirksam ist und das Risiko eines Lymphödemes erhöht.

(Video: Endoskopische Axilladissektion 1, 2)

Tumorektomie/Segmentresektion

Die Exstirpation des Tumors mit einen Saum von tumorfreiem Gewebe ist die Standardoperation im Stadium I und II (bis 3 cm Durchmesser).

Bei relativ kleiner Brust ist oft bei Tumoren unter 3 cm Durchmesser die brusterhaltende Operation nicht möglich. Dagegen kann bei Makromastie auch bei Tumoren über 3 cm das brusterhaltende Konzept angewendet werden.

Leitlinien für brusterhaltende Therapie

Kontraindikationen zur brusterhaltenden Behandlung: Die Schnittführung verläuft bogenförmig über den Tumor, eine Hautspindel ist bei hautnahem Sitz mit zu entfernen. Der Eingriff sollte in Narkose (nicht in Lokalanästhesie) erfolgen. Bei brusterhaltender Therapie ist eine Nachbestrahlung erforderlich.

Sentinellymphknoten

Das Konzept des Wächterlymphknotens (= Sentinellymphknoten) besagt, daß, wenn dieser erste Lymphknoten, der im Anstromgebiet des Tumors liegt, keine Metastasen aufweist, alle anderen Lymphknoten ebenfalls tumorfrei sind. Um diesen Lymphknoten in der Achselhöhle sicher zu detektieren, muß eine Farbstofflösung oder radioaktiv markiertes Eiweiß subkutan über dem Primärtumor injiziert werden.Derzeit darf nur in klinischen Studien auf eine vollständige axilläre Lymphonodektomie verzichtet werden, wenn der Sentinellymphknoten tumorfrei ist.

Modifiziert radikale Mastektomie

Fehlen die Voraussetzungen für die Anwendung brusterhaltender Operationsmethoden, so ist heute die modifiziert radikale Mastektomie nach Auchincloss/Patey die Methode der Wahl. Dabei erfolgt die ellipsenförmige Umschneidungsfigur nach Stewart.

Tumoradaptierte brustformverändernde Operationen

Wenn bei einer Patientin mit Mammakarzinom gleichzeitig die Indikation zur Korrektur einer Ptose oder zur Reduktion bei Makromastie besteht, kann Tumorektomie mit Korrektur der Brustform verbunden werden. Vorteilhaft ist in Verbindung mit Reduktion, daß der Tumor weitgreifend im Gesunden entfernt und für die folgende Nachbestrahlung günstigere Voraussetzungen geschaffen werden. Es gibt eine Vielzahl von Operationsmethoden. Die bekanntesten gehen auf Strömbeck und McKissock zurück.

Subkutane Mastektomie mit Prothese oder Rekonstruktion aus Eigengewebe

Bei subkutaner Mastektomie bleibt in der Regel Drüsengewebe zurück und bei Ausfüllen des Defektes durch Prothesen sind die ästhetischen Langzeitergebnisse durch Kapselfibroseum den Fremdkörper unbefriedigend. Die Kapselfibrose ist bei Positionierung unter die Thoraxmuskulatur zwar seltener aber die Formübereinstimmung mit der anderen Seite ist schwerer zu erreichen. Die subkutane Mastektomie kann bei schwerer therapieresistenter proliferierender Mastopathie durchgeführt werden.

Primärer - sekundärer Wiederaufbau (Video) der Brust

Das psychische Trauma durch Mastekomie kann durch die Einbeziehung von primärer oder sekundärer Rekonstruktion in den Behandlungsplan gemildert werden.

Einen negativen Einfluß auf den Eigenverlauf der Grunderkrankung besitzen diese plastischen Operationsmethoden nicht, allerdings müssen sie z. T. in mehreren Sitzungen vollzogen werden. Das Verfahren der primären Brustrekonstrukion gewinnt an Bedeutung, sollte aber Patientinnen vorbehalten bleiben, bei denen eine postoperative Strahlentherapie nicht vorgesehen ist. Ist eine postoperative Bestrahlung der Brustwand indiziert, sollte der sekundären Rekonstrukion nach Ablauf eines rezidivfreien Intervalles von etwa 1 Jahr der Vorzug gegeben werden.

Häufigste und einfachste Methode ist die Implantation einer Expanderprothese bzw. einer gelgefüllten Prothese epi- oder subpektoral. Die Mamillenrekonstruktion und evtl. angleichende Operationen der kontralateralen Brust werden in weiteren, zeitlich versetzten Operationsschritten vorgenommen.

Eine zweite Möglichkeit des Brustaufbaus besteht in der Verwendung autologen Gewebes entweder in Form des gestielten, oder eines frei transplantierten, revaskularisierten Muskel-Haut-Lappens. Die Indikation zu dieser Technik ergibt sich insbesondere, wenn weitreichende Gewebedefekte gedeckt werden müssen, wenn ein großes Brustvolumen geschaffen werden soll, oder wenn die Patientin die Implantation von alloplastischem Material ablehnt.

Behandlung des lokalregionalen Tumorrezidivs

Als Lokalrezidiv wird ein erneutes Auftreten von Tumormanifestationen nach brusterhaltendem Vorgehen im Bereich der Mamma, nach Mastektomie im Bereich der Brustwand bzw. der Narben bezeichnet. Ein regionales Rezidiv ist der Befall homolateraler Lymphknoten axillär oder infraklavikulär.

Tritt ein Lokalrezidiv in Kombination mit Fernmetastasen auf, gelten die Richtlinien für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms. Hormon- und/oder Chemotherapie haben Vorrang. Eine ergänzende lokale Behandlung in palliativer Absicht mit Operation und/oder Strahlentherapie kann jedoch im Hinblick auf die Lebensqualität wichtig sein.

Tritt ein Lokalrezidiv ohne nachweisbare Fernmetastasen nach brusterhaltendem Vorgehen auf, ist meist die "Salvage-Mastektomie" die Therapie der Wahl. Wird die Mastektomie wegen eines Lokalrezidivs erforderlich, so kann auch bei dieser Patientinnengruppe eine neue Brust simultan oder sekundär durch plastischen Aufbau geschaffen werden. Im Einzelfall kann nochmals ein brusterhaltendes Vorgehen gewählt werden, woraus in Langzeitstudien ein gleich gutes Ergebnis resultierte.

Tritt ein Lokalrezidiv ohne nachweisbare Fernmetastasen auf, besteht noch eine gewisse kurative Chance, da in bis zu 30 % später keine Fernmetastasen auftreten. Daher sollte die lokale Behandlung Vorrang haben. Wenn möglich, sollten Operation und Bestrahlung kombiniert werden. Der Bestrahlungseffekt kann möglicherweise durch eine simultane Chemotherapie gesteigert werden. Gewonnenes Tumorgewebe wird immer der histologischen Diagnostik und der Hormonrezeptorbestimmung zugeführt.

Adjuvante Therapie

Die adjuvante postoperative Behandlung hat das Ziel, nach der Operation verbliebene lokale Tumorreste oder zu diesem Zeitpunkt bereits vorhandene occulte Fernmetastasen zu vernichten. Deshalb sind lokale und systemische Maßnahmen zu unterscheiden, die einzeln oder kombiniert durchgeführt werden.

Lokale Therapie - Bestrahlung

Diese Behandlungsform ist neben der Operation fester Bestandteil der Therapie des Mammakarzinoms. Indikationen zur Radiotherapie und Wahl der Zielgebiete sind abhängig von der Lokalisation des Primärtumors (mediozentral/lateral), vom TN-Stadium und von der Art der ausgeführten Operation. Nach brusterhaltenden Operationen sind immer befallene Brust und gleichseitige Brustwand mit 45 - 50 Gy zu bestrahlen. Nach Mastektomie besteht eine relative Indikation zur Bestrahlung der Brustwand bei pT2-Tumoren (in Abhängigkeit vom Risiko der Ausbildung eines Lokalrezidivs), eine absolute bei pT3- und pT4-Tumoren.Ein nachgewiesener Tumorbefall axillärer Lymphknoten, die operativ nicht total entfernt worden sind, ist immer eine Indikation zur Strahlentherapie der Axilla. Eine Bestrahlung dieser Region ist auch erforderlich, wenn axilläre Lymphknotenmetastasen die Lymphknotenkapsel durchbrochen haben oder in der Umgebung fixiert sind (pN1biii - pN2). Die Strahlentherapie parasternaler Lymphknoten ist indiziert bei mediozentraler Lokalisation des Primärtumors und bei lateralem Tumorsitz angesichts ausgedehnter axillärer Lymphknotenmetastasierung und/oder pT3 - pT4-Tumoren. Eine Einbeziehung der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen in das Zielgebiet der Strahlentherapie ist hierbei zu empfehlen. Günstigenfalls wird mit der Radiotherapie 3 Wochen postoperativ begonnen, vorausgesetzt, die Wundheilung ist weitgehend abgeschlossen. Bei zusätzlicher Chemotherapie wird sie zwischen dem 3. und dem 4. Behandlungszyklus eingeschoben.

Systemische adjuvante Therapie - Chemotherapie, Hormontherapie

Durch zahlreiche Untersuchungen, die 1992 in einer etwa 70 000 Frauen umfassenden Metaanalyse zusammengefaßt wurden, ist eindeutig bewiesen, daß eine adjuvante systemische Behandlung das Auftreten von Metastasen reduziert und das metastasenfreie Gesamtüberleben verbessert (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group., 1992)

Bei Frauen mit Lymphknotenbefall bewirkt die Therapie eine doppelt so große Reduktion des Mortalitäts- und Rezidivrisikos als bei lymphknotennegativen Patientinnen. Es besteht Übereinkunft, daß lymphknotenpositive Patientinnen einer systemischen Nachbehandlung bedürfen. Bei lymphknotennegativen Frauen müssen zusätzliche Entscheidungskriterien für den individuellen Einsatz einer Zusatztherpaie herangezogen werden (Alter, Rezeptorstatus, Tumorstadium, histologische Kriterien).

Prinzipiell wird die Chemotherapie in der Prämenopause und die Hormontherapie (Antiöstrogene) bevorzugt in der Postmenopause eingesetzt.

Therapieempfehlungen für nodal-negative Patientinnen mit primärem Mammakarzinom
und minimalem bis mittlerem Risiko (Konsensuskonferenz 2000 in St. Gallen)
 

Empfehlungen zur systematischen Therapie nach St. Gallen

Patientinnen mit minimalem oder niedrigem Risiko (nodal negativ, pT1, G1, Rezeptor-positiv, ³ 35 Jahre:
 
Prämenopausal                                                                      Postmenopausal
Tamoxifen oder keine Therapie

Postmenopausale Patientinnen mit hormonempfindlichen Tumoren:
 
Nodal negativ (mittleres/hohes Risiko)
Nodal positiv
Tamoxifen
CHT + Tamoxifen
oder
oder
CHR + Tamoxifen
Tamoxifen

Prämenopausale Patientinnen mit hormonempfindlichen Tumoren:
 
 
Nodal negativ (mittleres/hohes Risiko)
Nodal positiv
OX + Tam (± CHT)
CHT + Tam (± OX)
oder
oder
CHT + Tam (± OX)
OX + Tam (± CHT
oder
  
Tam
  
oder
  
OX

Patientinnen mit hormonunempfindlichen Tumoren:
 
 
Nodal negative (mittleres/hohes Risiko)                          Nodal positiv
CHT

 

Abkürzungen

T: maximaler Tumordurchmesser, G: Differenzierungsgrad, ER: Östrogenrezeptor-Status, CHT: Chemotherapie, TAM: Tamoxifen, OV: Ovarektomie, · : Einsatz alternativ möglich, ? : Einsatz muß noch in Studien überprüft werden, ± : zusätzlicher Einsatz mit Patienten diskutieren (Risiko-Nutzen-Analyse), Þ : Einsatz als sequentielle Therapie

Trotz dieser Kategorisierung ist für jede Patientin ein individueller Therapieplan zu erstellen. Dazu ist eine Beratung der an Diagnostik und Therapie beteiligten Fachdisziplinen sinnvoll (onkologisches Konsil).

Für Patientinnen mit besonders hohem Risiko der Fernmetastasierung (z. B. mehr als 10 positive Lymphknoten) sind spezielle Chemotherapieprotokolle mit Dosisintensivierung in Erprobung.
Mammakarzinome weisen eine große Tendenz zur Metastasierung auf. Besonders betroffen sind Knochen, Lunge und Leber. Eine Heilung ist nicht möglich. Die Behandlungsstrategie berücksichtigt Prognosefaktoren, die in der Bewertungsskala nach Possinger enthalten sind.

Bewertungsskala zur prognostischen Einstufung bei metastasiertem Mammakarzinom
nach Possinger (Possinger et al., 1993)
 
Kriterien
Punkte
Krankheitsfreies Intervall

> 2 Jahre

£ 2 Jahre

Metastasen

Knochen, Haut, Weichteile, Erguß

Knochenmarkkarzinose (periphere Zytopenie)

Lunge (£ 10 Knoten)

Lunge (> 10 Knoten)

Lymphangiosis pulmonis (symptomatisch) 

Leber 

ZNS 

Rezeptorstatus

positiv 

unbekannt 

negativ 
1

3
 
 

je 1

4

3

5

6

6

6
 
 

1

2

3
Prognoseeinstufung: < 7 günstig; ³ 7 ungünstig  

Für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms stehen verschiedene Therapiekonzepte zur Verfügung, die zwar nicht mehr kurativ wirksam sind, aber zu guter Palliation und möglicherweise zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führen können. In Frage kommen hormonelle Maßnahmen, zytostatische Mono- oder Kombinationstherapie, Strahlentherapie bei isolierten Metastasen und die Behandlung mit Diphosphonaten bei osteolytischer Skelettmetastasierung. Bei individualisiertem Einsatz entsprechend der jeweiligen Krankheitssituation und den Prognosekriterien (krankheitsfreies Intervall, Rezeptorstatus und Metastasierungstyp) können die Therapieziele besser erreicht werden als mit starren Schemata. Bei günstiger Prognose und speziell bei positivem Rezeptorstatus sollte zunächst hormonell behandelt werden, wobei sequentiell Antiöstrogene (bzw. prämenopausal zunächst GnRH-Analoga), Aromatasehemmer und Gestagene zur Anwendung kommen. Bei weiterer Progression können Zytostatika, vorzugsweise Monosubstanzen, eingesetzt werden. Primäre Chemotherapie ist bei rasch progredienten Krankheitsbildern und viszeraler Metastasierung (z. B. Leber) angezeigt. Hier können die Patientinnen vom Einsatz eines Kombinationsschemas mit höheren Remissionsquoten und rascher Beschwerdelinderung profitieren. Patientinnen mit c-erbB-2-Überexpression können von einer Therapie mit einem humanisierten Antikörper (Herceptin) profitieren. Entscheidend für eine effektive Therapieführung sind individuelle Prognoseabschätzung beim ersten Auftreten von Fernmetastasen und die Beurteilung und ggf. Modifizierung der Therapiestrategie nicht nur nach der objektiven Response, sondern auch nach Nebenwirkungen und subjektivem Befinden der Patientin.

Möglichkeiten der Hormontherapie bei metastasiertem Mammakarzinom

Alle hormonellen Therapiemaßnahmen sind darauf ausgerichtet, die Östrogenproduktion zu unterdrücken oder die Interaktion der Östrogene mit ihren zellulären Rezeptoren zu verhindern. Der wesentliche prädikative Faktor zu Beurteilung der Ansprechwahrscheinlichkeiten einer Hormontherapie ist die Höhe des Östrogen- und Progesteronrezeptorgehaltes der Tumorzellen.

Für Patientinnen in der Postmenopause gilt Tamoxifen als Hormontherapie der ersten Wahl. Es handelt sich dabei um ein nichtsteroidales Antiöstrogen und ein SERM (selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator) der 1. Generation. Es hat eine hohe Affinität zum Östrogenrezeptor und unterdrückt die östradiolspezifische Stimulation des Zellstoffwechsels. Ein programmierter Zelltod (Apoptose) wird induziert. Durch eine geringe östrogene Restpotenz bzw. organselektive östrogene (agonistische) Wirkung hat Tamoxifen einen günstigen Einfluß auf die Knochendichte, es ist aber auch mit einem gering erhöhtem Risiko für Thromboembolien und die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms assoziiert. Andere SERMs sind Torimifen, Raloxifen und Droloxifen.

Als Sekundärtherapie des metastasierten Mammakarzinoms wird die orale Behandlung mit neuen selektiven Aromatasehemmern eingesetzt.

Aromatasehemmer

Während bei prämenopausalen Frauen die Östrogensynthese hauptsächlich in den Ovarien erfolgt, decken postmenopausale Frauen ihren Östrogenbedarf primär durch Umwandlung zirkulierender Androgene in Leber, Muskeln oder peripherem Fettgewebe. Das Schlüsselenzym dieses Syntheseschritts ist die Aromatase: Auch Brustkrebszellen selbst exprimieren Aromatase und können sich somit ihr eigenes Wachstumssubstrat aus Androgenen synthetisieren. Die Aromatasehemmer, welche zu einer Senkung des Östrogenspiegels in Serum und Brustgewebe um mehr als 90 % führen, stellen somit eine Therapieoption für die postmenopausale Mammakarzinompatientin dar.

Als dritten Therapieschritt können Gestagene eingesetzt werden. Ihre antitumorale Wirkung beruht u. a. auf einer Senkung des Östrogenspiegels im Blut und Hemmung der Östrogenrezeptorsynthese.

Für prämenstruelle Patientinnen ergibt sich ein ähnlicher Therapieablauf. Der einzige Unterschied besteht darin, daß eine Ausschaltung der Ovarien vorangestellt wird. Die chirurgische Ovarektomie oder Radiomenolyse stellen irreversible Maßnahmen dar, während die Therapie mit GnRH-Analoga den Vorteil der Reversibilität hat. Sie wirken über eine Verminderung der Gonadotropinausschüttung und bereits 3 Wochen nach der ersten Applikation kommt es zu einem Abfall des Östrogenspiegels in den  postmenopausalen Bereich.
 
Substanzklasse Substanz Dosierung
GnRH-Analoga: Goserelin

Leuprorelin

 3,6 mg s.c. Implantation alle 4 Wochen;
3,75 mg monatlich s.c. oder i.m.
Antiöstrogene: Tamoxifen
Toremifen		 20-30 mg p. o. täglich;
60 mg täglich p.o.
Aromatasehemmer Aminoglutethimid
 

Formestan
Anastrozol
Letrozol
Exemestan

 500 (250) mg p. o. täglich (+ Hydrocortison 40 mg p.o. täglich);
250 mg/alle 2 Wochen i.m.;
1 mg täglich p.o.;
2,5 mg täglich p.o.;
25 mg täglich p.o.
  Formestan 250 mg /m2 i. m. alle 2 Wochen 
Gestagene Medroxyprogesteronacetat

Megestrolacetat

 

 500 (300) mg p.o. tägl.

160 mg p.o. täglich

(bei fortgeschrittenen Erkrankungen bzw. nach zytostatischer Vorbehandlung 1000 bzw. 320 mg p.o. tägl.)
Kastrationsbestrahlung   4 x 2,5 Gy in einer Woche

Bisphosphonate

Bisphosphonate sind in der Therapie von Patientinnen mit Skelettmetastasen oder tumorbedingter Hyperkalzemie indiziert. Aufgrund ihrer sehr hohen chemischen Ähnlichkeit zur physiologischen Knochensubstanz werden Bisphosphonate rasch an die Knochenmatrix gebunden. Der Haupteffekt der Bisphosphonate ist die Hemmung der osteoklastären Knochenresorption.

Klinisch werden durch Bisphosphonate metastatisch bedingte Knochenschmerzen, pathologische Frakturen und das Auftreten von Hyperkalzämien signifikant vermindert und das Fortschreiten der Erkrankung im Skelettsystem verzögert . Dabei läßt sich bei nur minimalen Nebenwirkungen die allgemeine Lebensqualität der Patientinnen erheblich verbessern.

Die nachfolgend angeführten Beispiele für Chemotherapie können prinzipiell sowohl in adjuvanter als auch in palliativer Situation eingesetzt werden. Die meistgebrauchten Schemata für adjuvante Behandlung sind Cyclophosphamid & Methotrexat & Fluorouracil und die Kombination von Epirubicin & Cyclophosphamid. In der palliativen Therapie ist umso agressiver zu therapieren je lebensbedrohender und beschwerdenverursachender die Metastasen sind. 

 
Möglichkeiten der Chemotherapie
 
Monochemotherapie:
Epirubicin             25 mg/m2 i. v. wöchentlich
Mitoxantron            12 mg/m2 i. v. alle 3 Wochen
Cyclophosphamid        600 mg/m2 i. v. alle 3 Wochen
Ifosfamid              1,2 g/ m2 i.v. Tag 1-5; alle 3 Wochen
Paclitaxel             175 mg/m2 alle 3 Wochen
Docetaxel              100 mg/ m2 alle 3 Wochen
 
Polychemotherapie:
Cyclophosphamid        600 mg/m2 i. v.
Methotrexat            40 mg/m2 o.v.
Fluorouracil           600 mg/m2 i.v.
                          Tag 1 alle 3 Wochen
 Ifosfamid          2,0 g/m2 i.v.
Methotrexat         40 mg/m2 i.v.
Fluorouracil        600 mg/m2 i.v.
                    Tag 1 alle 3 Wochen
Epirubicin             40 mg/m2 i.v.
Cyclophosphamid     600 mg/m2 i.v. 
                    Tag 1 alle 3 Wochen
Vindesin               3 mg/m2 i.v.
Mitomycin C            8 mg/m2 i.v.
Prednison           50 mg p.o.
                    Tag 1-5 alle 3 Wochen
Fluorouracil           600 mg/m2
Epirubicin          60 mg/m2
Cyclophosphamid     600 mg/m2
                            Tag 1 alle 3 Wochen
Mammakarzinom und Schwangerschaft

Das Auftreten eines Mammakarzinoms in der Schwangerschaft ist selten, die Inzidenz beträgt 0,1-0,7 Karzinome pro 100 000 Schwangerschaften. Das Vorliegen einer Schwangerschaft beeinflußt den Verlauf einer Mammakarzinomerkrankung nicht ungünstig. Ein Schwangerschaftsabbruch zur Verbesserung der Prognose ist nicht indiziert. Einzige Ausnahme stellt das inflammatorische Karzinom in einer frühen Phase der Schwangerschaft (1. und evtl. 2. Trimenon) dar, das eine Beendigung der Schwangerschaft und gleichzeitigen Beginn der Chemotherapie erforderlich macht. Die operative Behandlung, sei sie eingeschränkt radikal oder organerhaltend, ist während der Schwangerschaft in gleicher Weise möglich wie bei nicht schwangeren Patientinnen. Eine zytostatische Behandlung vereinbart sich nicht mit einer Schwangerschaft, obwohl einzelne Autoren sie im 2. und 3. Trimester für möglich halten. Prinzipiell ist nach Abschluß einer Mammakarzinomerkrankung (möglichst 2-3 Jahre nach Therapie) die Austragung einer Schwangerschaft aus onkologischer Sicht möglich.

Inflammatorisches Mammakarzinom

Beim sogenannten entzündlichen Mammakarzinom liegt in den Lymphbahnen der Haut eine dichte Aussaat von Tumorzellen vor (Lymphangiosis carcinomatosa). Die Diagnose wird im wesentlichen aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes gestellt: diffuse, derbe Infiltration der Haut mit Erythem und eventuell erysipeloidem Randsaum, Schwellung, Apfelsinenhaut und Hyperthermie. Oft ist kein eigentlicher Tumor abgrenzbar. Der klinische Aspekt alleine genügt aber nicht für die Diagnose. In jedem Fall muß die Malignität histologisch durch Stanzbiopsie definitiv nachgewiesen werden. Bei jeder nonpuerperalen Mastitis muß ein inflammatorisches Mammakarzinom ausgeschlossen werden. Bei akuten Entzündungszeichen und oftmals weiter Ausdehnung über große Hautareale ist eine radikale Operation nicht möglich. Wegen der schlechten Prognose mit früher Fernmetastasierung wird als Primärtherapie die systemische Behandlung mit der FEC-Zytostatika-Kombination durchgeführt. Wenn durch diese Therapie nach 3-4 Zyklen klinisch eine Vollremission erzielt wird und keine Metastasen aufgetreten sind, sollte die eingeschränkte radikale Mastektomie durchgeführt und dann die Chemotherapie bis zum Erreichen der Adriamycin/Epirubicin-Grenzdosis (550/1000 mg/m2) fortgesetzt werden. Wenn durch 3-4 Zyklen FEC keine Vollremission erreicht wird, besteht die Indikation zur Bestrahlung.

Paget - Karzinom

Der Morbus Paget der Brust ist eine besondere klinische Erscheinungsform eines intraduktalen oder eines infiltrierenden duktalen Mammakarzinoms. Die klinische Besonderheit besteht in einer ekzemartigen, gelegentlich ulzerierenden Hautveränderung der Brustwarze. In allen Fällen mit Nachweis von Paget-Zellen in der Mamillenhaut ist davon auszugehen, daß sich darunter ein intraduktales oder infiltrierendes duktales Mammakarzinom verbirgt. Die Therapie des Morbus Paget der Brust unterscheidet sich nicht von der bereits dargestellten Therapie eines üblichen intraduktalen bzw. infiltrierenden duktalen Mammakarzinoms. Die Standard-Therapie ist die eingeschränkt radikale Mastektomie mit Entfernung axillärer Lymphknoten.

Empfehlung zur Tumornachsorge bei gynäkologischen Malignomen

Nachsorge - Mammakarzinom

Allgemein:

Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Konsultationen:
 
Zeitraum 1. Jahr 2. Jahr 3. Jahr 4. Jahr 5. Jahr
Häufigkeit 1/4 - 1/2 jährlich 1/2 - 1 jährlich 1/2 - 1 jährlich 1/2 - 1 jährlich 1/2 - 1 jährlich


Speziell:

FragenFragen

Abklärung eines Knotens in der Brust

Eine 40jährige Patientin hat die Entstehung eines Knotens im oberen Quadranten ihrer rechten Brust getastet. Sie bestätigen den Tastbefund einer derben Resistenz, gegen die Umgebung schlecht abgrenzbar. Die Haut ist nicht verändert. Im Mammogramm zeigt sich kein Tumor. Welche Untersuchung veranlassen Sie zur Abklärung des Befundes?

Antwort

Mammasonographie, eventuell Punktion oder diagnostische Exstirpation.

Diskussion

Durch Sonographie sind Zysten von soliden Tumoren abzugrenzen. Wird sonographisch eine Zyste festgestellt, wird sie punktiert und Luft in die Zyste injiziert. Nach Luftinjektion ist die Zystenwand mammographisch und sonographisch besser beurteilbar (papilläre Wucherungen?). Die Instillation von Luft fördert die Verödung einer Zyste. Der Zysteninhalt wird zytologisch untersucht. Ergeben sich keine Hinweise auf Malignität, kann der Befund kontrolliert werden. Bei soliden Tumoren ist die diagnostische Exstirpation zu empfehlen, da weder Sonographie noch Mammographie Malignität eindeutig ausschließen können. Die Mammographie hat bei tastbaren Tumoren eine falsch negative Rate um 10 %. Eine Feinnadelbiopsie mit anschließender zytologischer Untersuchung der damit gewonnenen Zellen oder die Entnahme eines Gewebszylinders durch Stanzbiopsie ist prinzipiell möglich, ist aber auch mit einer falsch-negativen Aussage belastet. Jeder palpable solide Tumor muß exstirpiert werden.

Adjuvante Behandlung

Bei einer 28jährigen Patientin ergab sich nach brusterhaltender Operation die Diagnose duktales Mammakarzinom, pT2 (Tumordurchmesser 2,5 cm), N0, G3, ER und PR negativ. Welche Behandlung würden Sie vorschlagen?

Antwort

Chemotherapie und Nachbestrahlung.

Diskussion

Obwohl die Lymphknoten nicht befallen sind, ist die Patientin wegen des Tumorstadiums, des ungünstigen Grading und der negativen Steroidhormonrezeptoren als Risikofall einzuschätzen. Bei prämenopausalen Patientinnen führt die Chemotherapie innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 10 Jahren zu einer Verringerung der Mortalitätswahrscheinlichkeit um 10 bis 46 %. Das Konsensusmeeting in St. Gallen 1995 hat deshalb für prämenopausale Patientinnen mit erhöhtem Risiko eine adjuvante Chemotherapie vorgeschlagen.

Intraduktales Karzinom

Bei einer 45jährigen Patientin wird ein Tumor von 4 cm Durchmesser im Gesunden entfernt, der ausschließlich intraduktales Karzinom ohne invasive Komponente enthält (Ca in situ). Ist die Behandlung damit abgeschlossen? Sollte eine Nachbehandlung durch Bestrahlung der Brust erfolgen? Ist eine Mastektomie notwendig? Müssen in diesem Fall die axillären Lymphknoten mit entfernt werden?

Antwort

Eine Mastektomie ist notwendig, eine Lymphonodektomie sollte mit durchgeführt werden.

Diskussion

Die Operation ist unbedingt erforderlich, da in etwa 30 % der Fälle gerechnet werden muß, daß bei ausschließlicher Tumorentfernung in situ Herde in anderen Teilen der Brust verbleiben. Die Lymphknoten des Level I und II sind ebenfalls mit zu entfernen, da es unmöglich ist, den entfernten Tumor so eng zu lamellieren und histologisch aufzuarbeiten, daß ein invasives Wachstum vollständig ausgeschlossen werden kann. Es ist nachgewiesen, daß mit zunehmender Größe des Ca in situ auch die Häufigkeit positiver Lymphknoten in der Axilla ansteigt. Mit okkulter Invasion ist in 20-30 % der in situ Fälle zu rechnen. Positive Lymphknoten wurden bei 4 % der Ca in situ gefunden.

Prognose bei invasiv duktalem Karzinom

Bei einer Patientin ist ein Mammakarzinom brusterhaltend operiert worden. Die histologische Aufarbeitung ergab ein invasives duktales Karzinom: pT1b pN1bi G2, ER+, PR+. Es gibt keinen Hinweis auf Fernmetastasen. Es ist die Prognose günstig oder ungünstig einzuschätzen.

Antwort

Die Prognose ist ungünstig.

Diskussion

Bei einem Mammakarzinom ist der wichtigste prognostische Parameter der Lymphknotenstatus. Bei Befall der Lymphknoten besteht unabhängig von anderen Befunden eine high risk Situation. Während die 10-Jahres-Überlebensrate bei Lymphknoten-negativen Patientinnen 60 bis 80 % beträgt, sinkt sie bei Lymphknoten-positiven Patientinnen auf unter 30 %, wenn mehr als 4 Lymphknoten befallen sind.

Nachbestrahlung

Durch Tumorektomie wurde ein Tumor von 1,2 cm Durchmesser mit einem Mantel an gesundem Gewebe, der mindestens 0,5 cm breit war, entfernt. Die Histologie ergab: invasiv duktales Karzinom, pT1c N0 G2. Die Patientin möchte die vorgeschlagene Nachbestrahlung der Brust nicht durchführen lassen. Ist dies die für die Patientin optimale Option?

Antwort

Nein.

Diskussion

Die Nachbestrahlung der Brust nach Tumorektomie ist Standard. Alle Studien zu dieser Problematik haben ergeben, daß das Risiko eines Lokalrezidivs bei Verzicht auf Nachbestrahlung um den Faktor 4-5 ansteigt. Die Patientin muß präoperativ so aufgeklärt werden, daß die brusterhaltende Operation die Nachbestrahlung einschließt. Zur Zeit wird in mehreren randomisierten Studien noch überprüft, ob bei kleinem Mammakarzinom (z. B. unter 1 cm) und günstigen morphologischen Kriterien der Verzicht auf Nachbestrahlung verantwortbar ist.

Multizentrisches Karzinom 

Bei einer Patientin zeigen sich im Mammogramm, MRT und Ultraschall zwei karzinomverdächtige Herde von jeweils etwa 2 cm Durchmesser in zwei verschiedenen Quadranten einer Brust. Sie ist sehr betroffen, daß ihr zur Mastektomie geraten wurde. Welche Therapie schlagen Sie vor?

Antwort

Die Mastektomie ist unumgänglich. Es kann jedoch gleichzeitig ein Wiederaufbau vorgenommen werden.

Diskussion

Die Möglichkeit der primären oder sekundären Rekonstruktion sollte vor jeder Mastektomie überprüft und mit der Patientin besprochen werden. Wenn die Voraussetzungen für den primären Wiederaufbau gegeben sind, kommen im Prinzip drei Möglichkeiten in Betracht:

heterolog: Expander, Prothese

autolog: Latissimus dorsi Lappen, Transverser Rektus abdominis Lappen (TRAM)

Kombination beider Verfahren: Oberbauch-Verschiebeplastik, Latissimus dorsi Lappen, Zusammen mit einer Prothese, wenn nur so das angestrebte Volumen erreichbar ist.

Die Auswahl des Verfahrens hängt von der onkologischen und anatomischen Situation, den Erfahrungen des Operateurs und den Vorstellungen der Patientin ab.

Metastasen

Eine 75jährige Patientin hat 6 Jahre nach der Primärbehandlung (Mastektomie und adjuvante Hormontherapie mit Tamoxifen über 2 Jahre) eines Mammakarzinoms Stadium pT2 N1 G2 ER+ eine Metastase im Oberarmknochen und Pleura-Metastasen entwickelt. Die Patientin hat keine wesentlichen Beschwerden. Welche Therapie würden Sie vorschlagen?

Antwort

Hormontherapie.

Diskussion

Wenn bei metastasiertem Mammakarzinom keine unmittelbare Lebensbedrohung oder starke Beschwerden bestehen, ist die Hormontherapie zu bevorzugen, weil sie im Vergleich zur Chemotherapie die Lebensqualität nicht negativ beeinflußt. Im oben genannten Fall kann nochmals ein Versuch mit Tamoxifen (30mg/Tag) gemacht werden. Wenn nach vorrübergehendem Ansprechen eine Progression eintritt, kann auf Aromatasehemmer und danach eventuell noch auf Gestagene übergegangen werden. Zusätzlich sollten bei Knochenmetastasen Diphosphonate eingesetzt werden, um die Osteoklastenaktivität zu hemmen und Knochenschmerzen, eventuell auch die Ausbildung weiterer Knochenmetastasen zu vermindern. Meist wird das Fortschreiten der Erkrankung später doch eine Chemotherapie erfordern. Eine Heilung des metastasierten Mammakarzinoms ist nicht möglich.

Literatur

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